S-a constatat că o variantă a genei CTLA-4 asociată cu bolile autoimune este mai frecvent întâlnită la pacienții cu cancer pulmonar cu celule non-mici (NSCLC) care au prezentat un răspuns excepțional de ridicat la imunoterapia anti-PD-1 și efecte secundare mai mari legate de imunitate decât la o cohortă comparabilă de pacienți cu cancer pulmonar și persoane sănătoase, potrivit datelor prezentate în cadrul AACR Annual Meeting 2022.

„Inhibitorii proteinelor de control imunitar PD-1/PD-L1 au transformat peisajul tratamentului cancerului. Cu toate acestea, există încă o mare variabilitate a răspunsului și evenimentelor adverse imprevizibile, inclusiv reacții autoimune, la pacienții cu NSCLC care urmează acest tratament. În prezent, există un număr limitat de biomarkeri pentru a prezice în mod eficient această variabilitate, iar măsura în care constituția genetică a unui pacient contribuie la răspuns nu este bine înțeleasă încă.”

India Allen, Institutul Garvan de Cercetare Medicală, Școala Medicală St. Vincent, UNSW, Australia

Se știe că apariția efectelor adverse legate de imunitate, efectele secundare care apar ca răspuns la activarea sistemului imunitar prin imunoterapie, este corelată cu un răspuns mai mare la terapia anti-PD-1 și cu rezultate mai bune la pacienții cu NSCLC.

În plus, Allen a explicat că blocarea combinată a PD-1 și a proteinei punctului de control imunitar, cum ar fi CTLA-4, duce adesea la rezultate mai bune ale tratamentului, dar cu prețul unor efecte adverse crescute, inclusiv autoimunitate.

Pentru a testa această ipoteză, autorii studiului au efectuat secvențierea întregului genom pe ADN-ul germinal de la 35 de pacienți cu NSCLC care au prezentat un răspuns excepțional la terapia anti-PD-1, definit ca supraviețuire fără progresie de cel puțin doi ani și unul sau mai multe efecte adverse de gradul 2 sau mai mare. La acești pacienți, a fost analizată frecvența anumitor polimorfisme de nucleotide unice (SNP) în regiunea genetică ce cuprinde gena CTLA-4 și a fost comparată cu cea a pacienților cu cancer pulmonar din cohorta Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, accesibilă publicului, și cu cea a persoanelor vârstnice fără cancer și fără demență incluse de la Medical Genome Reference Bank.

Allen și colegii săi au identificat mai multe SNP-uri care au fost mai frecvente în cadrul respondenților excepționali în comparație cu celelalte două cohorte.

“S-a raportat că acest SNP are un impact asupra funcției proteinei de control imunitar CTLA-4 pentru a determina o sensibilitate crescută la boli autoimune, cum ar fi diabetul de tip 1 și artrita reumatoidă. Dezvoltarea acestei variante în cohorta noastră sugerează un mecanism prin care ar putea oferi un răspuns crescut la tratament. Ca atare, această variantă CTLA-4 ar putea fi utilizată pentru a identifica pacienții care ar putea beneficia de un tratament anti-PD-1”, a comentat Allen.

Potrivit lui Allen, identificarea acestei variante genetice prin secvențiere genomică ar putea fi utilizată alături de biomarkerii existenți pentru a ajuta la selectarea pacienților cu NSCLC care ar putea avea un răspuns mai bun la terapia anti-PD1/PD-L1 și a celor care riscă să aibă efecte secundare autoimune mai severe.

În prezent, autorii extind căutarea biomarkerilor genetici de răspuns la alte gene legate de autoimunitate, inclusiv la gene vecine cu CTLA-4, cum ar fi CD28 și ICOS.

O limitare importantă a acestui studiu o reprezintă lipsa unei comparații directe cu cei care nu au răspuns, care sunt în prezent recrutați și supuși secvențierii în vederea unei analize viitoare. În plus, costurile asociate cu secvențierea întregului genom și raritatea pacienților cu răspuns excepțional la imunoterapie au limitat foarte mult dimensiunea eșantionului.

 

 

Sursă material https://www.news-medical.net.