Melanomul avansat este unul dintre cele mai letale tipuri de cancer, cu o rată de supraviețuire de aproximativ 5 ani la doar 27% din pacienții cu metastaze la distanță. Progresele recente în terapiile și imunoterapiile vizate au îmbunătățit mult prognosticul pacientului, cu toate acestea, mulți pacienți dezvoltă în cele din urmă rezistență și repară bola.

Cercetătorii de la Moffitt Cancer Center investighează cum să combine și să secvențeze noi terapii pentru a îmbunătăți supraviețuirea. Într-un nou articol publicat în Cancer Immunology Research, echipa Moffitt arată că administrarea secvențială a imunoterapiei urmată de terapia țintită prelungește răspunsurile antitumorale în modelele preclinice și poate fi o potențială opțiune de tratament pentru pacienți.

Una dintre cele mai frecvente modificări genetice ale melanomului sunt mutațiile genei BRAF, care afectează aproximativ 50% dintre pacienți. Aceste modificări au ca rezultat semnalizarea în aval prin proteina MEK și stimularea creșterii celulare, a invaziei și a supraviețuirii. Au fost dezvoltate și aprobate mai multe terapii care vizează atât BRAF, cât și MEK, iar tratamentul standard pentru pacienții cu mutații BRAF este acum terapia combinată cu inhibitorii BRAF și MEK. În plus, aproximativ 20% dintre melanoame au mutații activante în gena NRAS și nu există terapii vizate eficiente pentru acest grup de pacienți.

Imunoterapiile au îmbunătățit semnificativ rezultatele pacienților prin activarea sistemului imunitar pentru a viza celulele canceroase, cum ar fi agenții care vizează proteinele PD-1, PD-L1 și CTLA-4.

Având în vedere succesul atât al inhibitorilor BRAF / MEK, cât și al imunoterapiilor, cercetătorii au încercat să combine aceste două clase de terapii anti-cancer. Cu toate acestea, potrivit Keiran Smalley, Ph.D., director al lui Moffitt’s Donald. A. Adam Melanomul și Centrul de Excelență al Cancerului de Piele, „Încercările inițiale de a dezvolta clinic combinații de terapie țintită / imunoterapie nu au avut succes din cauza toxicității severe”. Datorită acestor toxicități, echipa de cercetare Moffitt a dorit să stabilească dacă utilizarea unei abordări de tratament secvențial, mai degrabă decât o abordare combinată simultană, ar duce la o activitate antitumorală durabilă în melanomul BRAF și NRAS-mutat.

Oamenii de știință au analizat combinații secvențiale de imunoterapie urmate fie de terapia vizată BRAF / MEK, fie de o altă combinație de terapie vizată (ceritinib / trametinib) și invers, în cercetările preclinice făcute pe șoareci. Au descoperit că imunoterapia urmată de terapia țintită a fost mai eficientă decât oricare dintre abordările de tratament. Și în timp ce utilizarea terapiei țintite urmată de imunoterapie a fost mai bună decât terapia țintită singură, nu a fost la fel de eficientă ca secvența de terapie țintită imunoterapie.

Pentru a determina de ce abordarea terapiei orientate către imunoterapie a fost eficientă, au efectuat experimente de laborator. Ei au descoperit că secvența de terapie orientată către imunoterapie a modulat mediul înconjurător pentru a promova funcțiile celulelor imune, rezultând în activitate antitumorală, blocând în același timp activitatea care a permis evadarea celulelor tumorale din detectarea imunitară. Cercetătorii au arătat, de asemenea, că secvența de terapie vizată de imunoterapie a îmbogățit celulele melanomului pentru proteine care au promovat detectarea celulelor imune și au suprimat căile de semnalizare asociate cu rezistența la medicamente.

Rezultatele acestor studii sugerează că abordările de tratament secvențial cu agenți anti-PD-1 urmate de terapie țintită pot fi benefice din punct de vedere clinic, iar mai multe studii în curs investighează în prezent această ipoteză.

“Datele noastre demonstrează că răspunsurile la terapia țintită sunt dependente de un răspuns imun puternic și susținut și că utilizarea inițială a imunoterapiei poate spori acest lucru.”

Keiran Smalley, dr., Director, Donald al lui Moffitt. A. Adam Melanomul și Centrul de excelență al cancerului de piele