Cele mai multe antivirale utilizate astăzi vizează părți ale unui virus invadator. Din păcate, SARS-CoV-2 – virusul care provoacă COVID-19 – s-a dovedit greu de ucis. Dar virușii se bazează pe mecanisme celulare din celulele umane pentru a le ajuta să se răspândească, așa că ar trebui să fie posibil să se schimbe un aspect al corpului unei persoane pentru a preveni acest lucru și încetini virusul suficient pentru a permite sistemului imunitar să lupte cu invadatorul.

Sunt un biolog cantitativ, iar laboratorul meu a construit o hartă a modului în care coronavirusul folosește celulele umane. Am folosit acea hartă pentru a găsi medicamente deja existente care ar putea fi reconstituite pentru a combate COVID-19 și am lucrat cu un grup internațional de cercetători numit QBI Coronavirus Research Group pentru a vedea dacă medicamentele pe care le-am identificat sunt promitatoare. Multe sunt.

De ani buni, cercetătorii au bănuit că kinazele – comutatoare de control biologic pe care virusurile le folosesc pentru a prelua celulele – ar putea fi vizate pentru a combate infecțiile. În ultimele câteva luni, am construit o a doua hartă mai detaliată, în căutarea specifică a kinazelor pe care coronavirusul le deturnează.

Folosind această hartă, am identificat câteva medicamente pentru cancer deja existente care modifică funcția kinazelor pe care le deturnează SARS-CoV-2 și am început să le testăm pe celulele infectate cu coronavirus. Rezultatele acestor teste timpurii sunt suficient de promițătoare și au început deja studiile clinice umane.

 

Kinazele sunt proteine ​​care se găsesc în fiecare celulă a corpului nostru. Există 518 kinaze umane și acționează ca noduri majore de control pentru practic toate procesele din corp. Acestea sunt capabile să adauge un mic marker – un proces numit fosforilare – la alte proteine ​​și să le modifice ca și când o proteină fosforilată își poate face treaba.

De exemplu, dacă o celulă se pregătește să crească – sa spunem pentru a vindeca o tăietură pe deget – kinazele specifice se vor activa și vor transmite mesajul proteinelor implicate în creșterea celulelor. Multe forme de cancer sunt cauzate de kinaze hiperactive care duc la creșterea necontrolată a celulelor, iar medicamentele care încetinesc kinazele pot fi extrem de eficiente în tratarea cancerului.

Kinazele sunt actorii centrali ai funcției celulare, în majoritatea bolilor, astfel că cercetătorii și companiile farmaceutice le-au studiat în detaliu.

Kinazele sunt, de asemenea, destul de ușor de direcționat cu medicamente din cauza modului în care adaugă markeri de fosforilare la proteine. Cercetătorii au dezvoltat un număr foarte mare de medicamente, în special medicamente pentru cancer, care funcționează, în esență, ca o cheie în mecanica kinazelor specifice pentru a opri creșterea celulelor.

Deci, ce legătură are asta cu coronavirusul? Ei bine, virusurile și cancerul au de fapt mai multe în comun decât s-ar putea crede. Cancerul este, în esență, o funcționare defectuoasă a utilajelor celulare care determină creșterea celulelor.

De asemenea, virusurile modifică funcția mașinilor celulare,  dar în loc să se producă o creștere a celulelor, aparatura este programată pentru a produce mai mulțe virusuri. Nu este surprinzător, virusurile preiau controlul asupra multor kinaze pentru a face acest lucru.

Această idee – că SARS-CoV-2 folosește kinazele pentru a deturna utilaje celulare – este motivul pentru care am dorit să construim o hartă a fiecărei kinaze care este preluată de coronavirus. Orice interacțiune virus-kinază ar putea fi o țintă potențială pentru medicamente.

Pentru a face acest lucru, am infectat mai întâi celulele maimuței verzi – care sunt substanțe solide pentru celulele umane când vine vorba de infecție cu virus – cu SARS-CoV-2. Am grupat apoi  aceste celule infectate și am folosit un dispozitiv numit spectrometru de masă pentru a vedea care proteine ​​erau fosforilate în aceste celule infectate. Apoi am făcut același lucru cu celulele sănătoase.

Este imposibil să vedem de fapt care kinaze sunt activate în fiecare moment, dar din moment ce fiecare kinază poate atașa markeri de fosforilare la doar câteva proteine ​​specifice, cercetătorii pot privi proteinele fosforilate pentru a determina ce kinazele sunt active în orice moment.

Am făcut două liste: o listă de proteine ​​fosforilate din celulele sănătoase și o listă de proteine ​​fosforilate din celulele infectate. Le-am comparat apoi pe cele două și analizând diferențele dintre listele infectate și cele neinfectate, am putut determina ce kinaze  folosește coronavirusul să le reproducă.

Deoarece cercetătorii încă nu înțeleg pe deplin ce fac toate cele 518 kinaze umane, am putut căuta efecte doar în 97 dintre cele despre care știm cel mai mult. Dar asta s-a dovedit a fi mai mult decât suficient. Dintre cele 97 de kinaze, am descoperit 49 pe care le afectează.

Unele dintre cele mai interesante includ cazeina kinaza 2, care este implicată în controlul modului în care este modelată o celulă. De asemenea, am identificat mai multe kinaze care lucrează împreună în ceea ce se numește calea de semnalizare p38 / MAPK. Această cale răspunde și controlează reacția de inflamație a corpului nostru. Este posibil ca aceste kinaze să fie implicate în furtuna de citokine – o suprareacție periculoasă a sistemului imunitar – ca unii pacienți cu COVID-19 să aibă experiență severă.

În timp ce identificam kinazele implicate în replicarea SARS-CoV-2, am putut, de asemenea, să aflăm multe despre modul în care virusul ne schimbă corpul. De exemplu, CK2 devine mult mai activ în cursul infecției cu coronavirus și determină creșterea micilor tuburi care se extind de la suprafața celulei. La un microscop, se pare că celula are un cap plin de păr. Credem că SARS-CoV-2 ar putea folosi aceste lungimi mari de celule – numite filopodia – ca autostrăzi virale pentru a apropia noi virusuri de celulele vecine, făcând astfel mai ușoară infecția.

Scopul final al proiectului nostru a fost să găsim medicamente care să trateze COVID-19.

Odată ce am aflat ce kinaze SARS-CoV-2 folosește pentru a reproduce și proteinele pe care le schimbă, am analizat o bază de date cu aproximativ 250 de medicamente care inhibă kinazele pentru a vedea dacă vreunul dintre acestea a vizat kinazele utilizate de virus. Pentru a ne crește șansele, am căutat și medicamente care lovesc unele proteine ​​asupra cărora acționează kinazele. Și destul de sigur, am găsit unele.

Există 87 de medicamente existente care schimbă căile controlate de kinază utilizate de coronavirus. Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt deja aprobate pentru uz uman sau sunt în prezent în studii clinice pentru tratarea cancerului și ar putea fi repornite rapid pentru a trata pacienții cu COVID-19.

Colaboratorii noștri din New York și Paris au testat efectul a 68 dintre acei medicamente pe celule infectate cu SARS-CoV-2. Multe dintre acestea au fost eficiente în uciderea virusului în celule. Câteva despre care suntem deosebit de încântați – silmitasertib, gilteritinib, ralimetinib, apilimod și dinaciclib – sunt fie aprobate pentru tratament, în teste clinice sau în curs de dezvoltare preclinică pentru diferite boli.

Silmitasertib oprește cazeina kinaza 2, kinază care determină celulele să crească, iar virusul se răspândește prin tuburi filopodia. Imediat ce compania care produce silmitasertib a auzit această veste, au anunțat că vor să testeze medicamentul împotriva COVID-19 în clinică.

Medicamentele care blochează căile kinazei au fost pe radarul cercetătorilor ca antivirale potențiale puternice de ani de zile, dar niciun studiu nu a ajuns la bun sfârșit. Folosind noua noastră abordare de cartografiere, echipa noastră a adăugat zeci de medicamente pe lista din ce în ce mai mare de instrumente potențiale pentru a ajuta la combaterea acestei pandemii.

 

 

Material preluat integral si tradus de pe www.theconversation.com