Deși oamenii de știință au identificat anumiți factori de risc, nu se știe cu siguranță ce anume declanșează transformarea unor melanocite în melanom.

De exemplu, în timp ce majoritatea nevilor nu se transformă niciodată, unii devin melanom. Cercetătorii au identificat în anumite alunițe genele care determină transformarea în cancer, dar nu au aflat încă de ce apare doar la unele celule și nu în altele.

Razele ultraviolete (UV) au fost identificate ca factor major de risc pentru melanom, deoarece pot degrada ADN-ul celulelor. Majoritatea razelor UV provin de la soare, dar sunt și cele făcute de om, precum aparatele de bronzat artifical. Nu se știe când anume se degradează ADN-ul în urma expunerii la razele UV. Poate acest lucru se întâmplă în copilărie, sau în tinerețe, iar melanomul apare abia la vârsta adultă.

Cele mai multe mutații ale celulelor, observate la melanom, nu sunt moștenite, ci sunt o consecțință a expunerii la razele UV. La unii oameni, cum sunt cei ce suferă de xeroderma pigmentosum, celulele pielii nu pot repara ADN-ul degradat. Aceștia au un risc mai mare de a face cancer de piele.

Unele melanoame apar în zone ale pielii care nu sunt expuse la soare. Acestea prezintă adeseori mutații diferite față de cele ale melanoamelor dezvoltate în zone arse de razele UV.

Atunci când melanomul este transmis pe cale ereditară, este vorba, de cele mai multe ori, de o mutație a genelor supresoare de tumori CDKN2A (sau p16) sau CDK4.

Multe alte tipuri de gene au fost identificate în melanoame. Una dintre acestea, întâlnită în peste 50% din cazuri, este oncogena BRAF, care încurajează creșterea. Această mutație nu este moștenită, iar producătorii de medicamente au scos pe piață mai multe tratamente care țintesc celulele cu această mutație a genei.